Cafodd LSD ei syntheseiddio gyntaf gan y fferyllydd Swistir Albert Hofmann ym 1938 o asid lysergic gan ddefnyddio ffwng grawn mewn ymgais i ddatblygu analeptig newydd. Darganfu Hofmann ei effeithiau drwg-enwog ar ôl iddo amsugno swm cymharol fawr trwy ei groen yn anfwriadol. Yn dilyn hynny, cododd LSD ddiddordeb eithriadol mewn seiciatreg yn y 1950au a'r 1960au cynnar, gyda Sandoz yn ei ddosbarthu i ymchwilwyr mewn ymgais i ddod o hyd i ddefnydd gwerthadwy.
Ymarferwyd seicotherapi gyda chymorth LSD yn y 1950au a'r 1960au gan seiciatryddion gyda chanlyniadau addawol wrth drin cyflyrau fel alcoholiaeth. Aeth LSD a seicedeligion eraill ymlaen i ddod yn gyfystyr â’r mudiad gwrthddiwylliant a arweiniodd at weld LSD yn fygythiad i weinyddiaeth America, a chafodd ei ddynodi wedyn yn sylwedd Atodlen I ym 1968.
